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哺乳動物の乳に含まれる成分が腎障害、サルコペニア、 貧血等の進行を抑制する
慢性腎臓病は、現在成人の約8人に1人が罹患しており、日本の新たな国民病と言われている。治療は症状の進行を遅らせる目的、とりわけ末期腎不全への進行や心血管疾患の発症を防ぐことです。CKDには骨障害、筋萎縮(サルコペニア)、貧血などといった合併症もあり、有効な治療薬は存在しない。本発明はラクトフェリン（Lf）というタンパク質の慢性腎臓病（CKD）の進行及び合併症に対する効果に関する。 Lfの投与はアデニン誘発性腎不全モデルマウス（文献1）のCKD発症前の予防効果、及び発症後の治療効果の両方があると見出した。具体的に、サルコペニア（筋束横断面の縮小の抑制、筋肉における尿毒素蓄積の減少）、貧血、腎萎縮、尿細管間質障害、腎機能低下、腎臓における炎症及び線維化の抑制効果が確認できた。
既報分子の1000倍のウイルスRNAへの結合力！ウイルス増殖抑制効果から治療薬への期待も！
毎年大流行するインフルエンザに対し、その感染を検査する既存の検査薬には迅速（15分程度）・簡便に判定できるものもあるが、感染後かなり増殖し、症状が出た段階（概ね感染から12～24時間後）以降でないと判定精度、感度が安定しないという課題がある。重症化を避けるべく感染初期に高精度で判定できる技術が求められるなか、本発明は、A型インフルエンザに共通し、特徴的なRNA鎖構造を標的とするペプチド核酸（PNA）配列と低分子化合物とのコンジュゲート（複合体）を提供する。
予防・診断・治療薬開発に貢献しパンデミックを防ぐ
SARS-Cov-2に代表される変異速度のはやいウイルスについては、変異を起こす度に変異部位を特定し、新しく診断キットやワクチン、治療薬を開発し、その効果の検証をする必要がある。変異パターンを事前に予測することができれば、新変異に対応する診断薬や治療薬を前もって準備することができ、変異が起こった後すぐに診断薬や治療薬を適用できる。発明者はSARS-Cov-2ゲノムを網羅的に解析し、遺伝子変異の可視化を経て変異の頻発サイトを発見するに至った[1]。本発明は、ウイルスゲノム配列中の特定部位の変異発生確率を評価する機械学習により、変異発生を予測するプログラムを提供するものである。
メトホルミンが骨格筋の修復を手助けする！
筋細胞膜修復の過程ではdysferlin蛋白が損傷部位に集積する。 筋ジストロフィーの一種であるdysferlin異常症ではdysferlin遺伝子変異が見出される。発明者らの検討により膜修復分子dysferlin蛋白にエネルギー代謝を制御するとされている分子AMPKが結合することが明らかとなった。AMPK活性化剤の一つであるメトホルミンの投与によりdysferlin異常症における細胞膜の修復機能低下が改善することがわかった。 本発明はAMPK活性化剤の一つであり糖尿病治療薬として知られるメトホルミンを細胞膜修復の活性化剤として利用し、筋ジストロフィーをはじめとする筋疾患や細胞膜脆弱性を呈する各種疾患の治療薬とすることを提案するものである。
サルコペニアをはじめとした様々な筋萎縮の治療及び予防が可能
筋肉が減少する筋萎縮は老化など様々な原因から生じ、有効な治療法がないため、治療薬・予防薬の開発が望まれている。筋萎縮発症の原因となる遺伝子群はFoxO転写因子によって発現誘導される。発明者らは、Mkl1とMkl2がFoxOタンパク質を抑制することで、筋萎縮を強力に抑制していることを発見した。一方で、筋萎縮発症時にはMkl1の発現が顕著に低下することから、Mkl1/2の機能低下が筋萎縮の発症原因の一つと考えられる。実際、培養筋細胞やマウスの実験において、Mkl1/2を外来的に補充すると筋萎縮は抑制された。Mkl1/2の活性を高めることが、筋萎縮を抑制することのカギである。Mkl1/2の活性をモニターする系を用いてハイスループットスクリーニングを行うことで、筋萎縮治療薬の開発を推進することが期待される。他方、昨今は愛玩動物（ペット）においても高齢化によるサルコペニ アが問題となっている。また、畜産分野においては、筋肉量の増加は収益に繋がる。従って、本技術はヒトを対象とした医薬品・サプリメントの開発のみならず、獣医学・畜産分野での応用も期待される。
肺線維症の発症・進行を抑制！！
肺線維症は、肺が線維化して委縮して機能が低下し、ガス交換が不十分になる疾患である。 肺線維症が進行すると、最終的に呼吸困難に陥り死に至る。この疾患に対しては、有効な薬剤や治療法が確立されておらず、罹患した患者の生存期間は、２～３年といわれている。 本発明者は、生体内ホルモンであるスタニオカルシン１（STC1)に、肺線維症の発症・進行を抑制作用があることを見出した。STC1は、線維化の一因となる小胞体ストレスやそれに伴うTGF-β1産生を減少させることで、抗線維化作用を示すと考えられる。
脳機能改善効果を有するヘテロスピロ環化合物
アルツハイマー型認知症の治療の有力な手段として、コリンエステラーゼ阻害剤が広く使用されているものの、臨床成績の有効率は50％程度であり、更に強力かつ安全な薬剤や、新規作用機序を有する薬剤が必要とされている。 本発明はその候補となる電位依存性Caチャネルのアゴニストであるヘテロスピロ環化合物を提案する。
L-メタチロシン、2-アザチロシン摂取で血中尿毒物質が減少
糖尿病性腎症（DN）の原因因子としてフェニル硫酸（PS）やインドール硫酸（IS）がある。体内のPSやISを減少させることがDNの予防や治療にとって重要だが、これらが原因因子として明らかになったのも最近であり、減少に有効な物質は見つかっていない。本発明は、L-メタチロシン、2-アザチロシンを有効成分とするPS及びISの低減剤である。
腎線維化モデルマウスで線維化及び炎症改善効果を確認！
腎臓が何らかの原因によって障害を受けると、炎症や線維化が発症することが知られている。症状が進行すると、腎不全になり、定期的に人工透析を行わなければならなくなる。人工透析は患者にとって負担が大きく、人工透析導入の時期を遅らせることができる治療薬の開発が望まれている。 本発明者らは、抗炎症、抗線維化作用がある化合物を見出した。本発明の化合物群は、線維化抑制薬としての活用を期待できる。
経口投与にて、糖尿病性腎症の諸症状のほか腎組織障害をも改善します！
血液透析を要する患者数は増加の一途をたどっており、国内患者数の約40％は糖尿病の合併症である糖尿病性腎症（DN）を原因とする。DN治療の中心は血糖や血圧のコントロールによる対症的なもので、今日まで根治を可能とする有効な治療薬は開発されていない。 本発明は、糖・脂質代謝関連遺伝子のグルコース応答性転写因子ChREBPの機能抑制をコンセプトとするDNの治療剤に関するものである。ChREBPレポーターアッセイによるハイスループットスクリーニングにより、D-532を同定した（図1）。D-532の類縁体、異性体の評価も行ったが、D-532の薬効が現時点で最も高いことを確認している（Data not shown）。 D-532は、DNモデルにおいてChREBP標的遺伝子群の発現を抑制するほか（図2）、尿中アルブミン排泄量や血中クレアチニンといったDN臨床所見を改善した（図3）。さらに、糸球体の足突起消失を改善させたことから（Data not shown）、D-532は腎組織に直接作用して効果を発揮する化合物である可能性が示唆される。 現在、既存薬との薬効比較検討、ターゲット分子の探索を続けている。
黄体形成ホルモンをターゲットとする新規メカニズム
腹圧性尿失禁症（SUI）は若年から高齢者まで広く罹患し、生活の質を著しく低下させる疾患である。従来はエストロゲンの減少が原因と考えられてきたが、エストロゲン補充療法は十分に奏功しておらず、現時点で第一選択となる有効な内服治療薬がないため、新規治療薬の開発が期待されている。発明者らは、根治的前立腺摘除術前の血清黄体形成ホルモン（LH）濃度が高い患者において、SUIの予後が悪いことから、LHが排尿機能に重要な役割を果たしていると考えた。 この仮説を検証するため、子宮を切除することで閉経状態を再現し、LHが上昇したモデルラットに、ゴナドトロピン放出ホルモンGnRHアンタゴニストであるデガレリレックスまたはセトロレリックスを投与したところ、LHが抑制され、尿道圧が改善されることが明らかとなった。この結果から、SUIとLH上昇に関連があることを見出され、LHを抑制するGnRHアンタゴニストが新規治療薬になる可能性が示された。
生体由来タンパク質の少量の経気道投与で 新型コロナウイルス侵入と肺障害を軽減する
新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）による新型コロナウイルス感染症（COVID19）に対する予防・早期の治療薬開発が望まれる。本発明はSARS-CoV-2の細胞侵入に必要とされるACE2・TMPRSS2（膜タンパク質）の発現を抑制する物質Stanniocalcin-1(STC1)に関する。 ・有効性：Bleomycine肺障害誘導マウスに、 STC1を1回のみ経気道投与し、Day3及びDay14に肺を摘出してACE2・TMPRSS2の発現量を測定した。その結果、 STC1はACE2・TMPRSS2の発現を抑制することが明らかとなった（図1）。 以前の研究より、STC1の抗線維化・抗炎症作用を有することがわかっている（関連文献1）。つまり、 STC1はCOVID19のウイルス細胞内侵入、肺障害、サイトカインストームを同時に抑制し得る。 ・安全性： STC1は生体由来であり、経気道投与を用いればウイルスの全身移行を抑制できること、0.1mg/kgの少量投与でも効果があることにより、安全性は高いと予想される。 この投与量はヒトの吸入療法に置き換えても現実的な量である。
xCT阻害又はGln合成酵素阻害による抗炎症作用
■東北大学技術のご紹介 炎症性腸疾患（IBD）の治療薬は種類が限られ、免疫抑制などの重篤な副作用を持つため、副作用のない薬剤の研究が訴求されている。 シスチン/グルタミン酸アンチポーターxCTの発現は、IBDの正常粘膜では低い一方で炎症粘膜では高いことが報告されており、発明者らはIBDにおけるxCTの役割に着目した。 【研究結果】 ・腸管上皮特異的xCT欠損マウスはDSS（Dextran Sulfate Sodium）腸炎に抗炎症作用を示した(図1)。 ・グルタミン合成酵素阻害薬（MSO：メチオニンスルホキシミン）はDSS腸炎に抗炎症作用を示した（図2）。 ⇒xCT阻害剤又はグルタミン合成酵素阻害剤が、炎症性疾患の治療/予防薬になりうることが示唆された。
統合失調症などの精神疾患への新規創薬シーズ
統合失調症の病態には、シナプス形成不全が関与している可能性が指摘されているものの、詳しいメカニズムは未解明である。現在の治療薬はドーパミンD2受容体遮断を中心とした対症療法が主で、陰性症状や認知機能障害への効果は限定的である。発明者らは、PPARαをコードするPPARA遺伝子の機能低下が統合失調症の形成に関与し得ることを発見。さらに、PPARαアゴニストであるfenofibrateがシナプス機能改善に有効であることを確認した。今回の研究では、pemafibrateがスパイン密度の回復と認知機能向上に役立つことを実験で明らかにし、統合失調症治療への新たな可能性が示された。この発明は、アルツハイマーなど他の疾患の治療薬としても応用できる可能性がある。
